腸道共生菌對果蠅的生物學影響

　　摘    要：　腸道共生菌是動物體內的重要組成部分，在宿主的生長發育和健康等方面發揮著重要作用，近年來已成為國內外的研究熱點。果蠅作為研究腸道微生物菌群功能的優秀模型，在腸道共生菌與宿主關系研究方面已取得許多重要進展。在本文中，我們首先對果蠅腸道微生物的組成和特征做了總結，然后對果蠅腸道共生菌在其生長發育、營養與代謝、行為反應、壽命以及免疫與疾病方面的作用進行了綜述，以期為研究人類腸道共生菌功能和腸道健康提供一定理論依據和新的思路。

　　關鍵詞：　腸道共生菌; 果蠅; 發育; 營養; 行為; 壽命; 免疫;

　　Abstract：　It is believed that symbiotic bacteria in the gut form an important part of animals, which play a significant role in the growth, development and health of the host. In recent years, it has attracted more attention on a national and international level. Drosophila melanogaster is an excellent model for studying the function of intestinal flora and has made important progress in the relationship between symbiotic gut bacteria and their host. In this paper, we first summarized the composition and characteristics of intestinal microbes in Drosophila, We then reviewed the roles of symbiotic fly gut bacteria on the host growth and development, nutrition and metabolism, behavioral response, longevity, immunity and disease. This will provide some theoretical rationales and new ideas for the study of the function of the gut symbiotic bacteria and the gut health in human.

　　Keyword：　Symbiotic gut bacteria; Drosophila melanogaster; development; nutrition; behavior; longevity; immunity;
 

　　近年來，腸道微生物對宿主的影響作用已成為國內外研究的熱點,它們在塑造包括人類在內的動物的生理和健康方面發揮著重要作用[1]。自20世紀60年代以來，黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)已被用作一種研究腸道微生物功能的理想模式生物，因為它能提供多種遺傳資源和工具。與脊椎動物相比，其腸道微生物群種類少，培養無菌果蠅相對簡單，科學研究較為方便和容易[2]。在近十幾年里，我們對果蠅腸道微生物的性質和影響才有了更清晰的認識。研究發現果蠅腸道的一些功能與許多良性或有益的共生菌有關，這些共生菌能影響果蠅的生長發育和多種生理功能。本文主要對果蠅共生菌在宿主各方面的影響作用進行了總結(圖1)，進一步增加了我們對共生菌群如何影響宿主特性的理解，并為微生物對人類健康的影響提供了參考。

　　圖1. 果蠅共生菌在宿主各方面的影響作用

　　Figure 1. Effects of Drosophila symbiotic bacteria on the host.

　　1 、果蠅腸道微生物的組成和特征

　　果蠅腸道是一個復雜的器官，由多種不同發育來源的細胞組成。與哺乳動物一樣，果蠅的腸道分為前腸、中腸和后腸，其中中腸是消化和吸收的主要部位[3]。果蠅腸道是絕大多數微生物的棲息地，微生物通常通過食物獲得，具有不穩定性的特點。對果蠅腸道微生物多樣性的研究表明，黑腹果蠅的腸道是一個細菌多樣性很低的環境，通常只含有5~20個細菌物種，最常見的四種優勢細菌科是：乳酸桿菌科(Lactobacillaceae)、醋酸桿菌科(Acetobacteraceae)、腸球菌科(Enterococcaceae)和腸桿菌科(Enterobacteriaceae)，其中乳酸桿菌(Lactobacillus)和醋酸桿菌(Acetobacter)占主要部分。實驗室飼養的果蠅通常只攜帶4~8種菌株，兩種優勢物種是短乳桿菌(Lactobacillus brevis)和植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)；野生果蠅的微生物群則更為復雜，但它們通常由醋酸桿菌科和乳酸桿菌科的成員所組成[4,5,6,7,8]。不同菌株在腸道的空間定殖不同，這可能有助于保持多樣性[9]。果蠅的外表面也有微生物，其成分通常與腸道微生物群相似，但含量要低10倍[10]。

　　果蠅腸道微生物群受到遺傳和環境因素的共同作用，而且它具有很強的隨機可變性[11]。即使單一果蠅品系在嚴格一致的條件下保持相同的飲食，其細菌群落的組成可以隨時間在同一實驗室內以及遵循相同飼養方案的不同實驗室之間有所變化[12]。另外，有大量研究證明果蠅腸道微生物的種類隨著年齡而改變。在門的水平上，以乳酸桿菌科和腸球菌科為代表的厚壁菌門(Firmicutes)和以醋酸桿菌科和腸桿菌科為代表的蛋白菌門(Proteobacteria)構成了黑腹果蠅中99%的微生物群；在種的水平上，幼年果蠅以波斯醋酸桿菌(Acetobacter persicae)和短乳桿菌為主，老年果蠅以蘋果醋酸桿菌(Acetobacter pomorum)和植物乳桿菌為主[13]。腸道微生物的豐度也隨著年齡而改變。卵發育期，卵的表面遺傳了大量的醋酸桿菌和乳酸桿菌，尤其是甲醛醋酸桿菌(Acetobacter formaldehyde)和植物乳桿菌，這些細菌在整個發育階段都存在[14]。在種群水平上，乳酸桿菌的豐度一般在卵中較高，在發育早期有所下降，而醋酸桿菌的豐度隨著果蠅年齡的增長而增加[15]；在個體水平上，乳酸桿菌和醋酸桿菌的相對豐度在果蠅中變化很大，并且容易受到環境條件的干擾，例如飲食和種群密度[8]。總的來說，果蠅腸道微生物群組成的年齡相關變化為蛋白菌門豐度的增加和厚壁菌門含量的降低，隨后α蛋白細菌的擴張被認為會導致宿主進一步的免疫激活并縮短壽命(圖2)。而且，與人類一樣，果蠅腸道菌群中微生物數量和物種組成的變化與動物健康狀況的關系比它們與年齡變化的關系更密切[16]。

　　圖2. 果蠅腸道微生物群組成的年齡相關變化

　　Figure 2. Age-related changes of gut microbes in Drosophila melanogaster.

　　果蠅和它的微生物群之間的聯系可以被定義為“開放的”，因為腸道內的微生物群落和外部環境之間存在聯系，外部微生物寄生在宿主體內，腸道微生物作為排泄物的一部分被釋放到外部環境中，釋放的微生物反過來可以改變生態位，又有利于果蠅腸道微生物的定殖[17]。一些動物的腸道微生物群通常包括一個核心微生物區系，這些微生物區系在生態學上是獨一無二的，可能與宿主共同進化，但果蠅沒有核心微生物群，且微生物群在細菌特性和定位方面具有高度的個體變異性[8]。然而，腸道微生物，特別是共生菌仍然對果蠅的生理和健康有著深遠的影響。

　　2、 腸道共生菌影響果蠅生長發育

　　在果蠅的整個生命周期中，腸道共生菌都扮演著重要的角色。腸道共生菌能加快幼蟲的生長和發育速度，還能控制果蠅的能量代謝和腸道干細胞活性。若消除共生菌則會延長幼蟲的發育時間，擾亂代謝穩態，降低腸道干細胞(intestinal stem cells，ISC)有絲分裂活性。腸道共生菌對果蠅卵子的發生也有一定的影響。

　　2.1 、影響幼蟲的發育和能量代謝

　　腸道共生菌對果蠅幼蟲的生長發育有一定影響。與常規帶菌果蠅相比，無菌果蠅幼蟲的孵化率降低，且無菌果蠅的代謝率顯著降低，碳水化合物分配發生改變，葡萄糖水平升高[18]。說明消除常駐共生菌群會延長幼蟲的發育時間，擾亂果蠅的能量平衡和碳水化合物分配模式。共生菌群可以通過影響果蠅生長速度和體型而影響它們的系統發育，但促進生長并不一定是由多個共生物種的協同作用產生的，也可以通過單個優勢細菌物種的活動來模擬。甲醛醋酸桿菌通過調節果蠅體內胰島素生長因子信號來調節宿主的穩態機制，從而控制果蠅的發育速度、體型、能量代謝和腸干細胞活性，缺失這種細菌的果蠅表現出發育和代謝穩態的嚴重失調[19]。植物乳桿菌是黑腹果蠅的一種益生菌，它可以激活胰島素信號通路，并能在果蠅體內維持較高的活性，保持果蠅體內生理內環境穩態，促進果蠅生長發育[20]。

　　2.2、 影響腸道干細胞活性

　　為了維持體內平衡，腸道干細胞(ISC)的分裂和分化使腸道上皮在機體的整個生命周期中不斷更新，而ISC的過度增殖和異常分化可能會導致與年齡相關的腸上皮退化[21]。腸道共生菌在其中發揮著重要作用，它們可以通過多種途徑影響果蠅ISC活性。與常規飼養的果蠅相比，無菌果蠅ISC的有絲分裂數量和上皮細胞更新速度均顯著降低，原生細菌的重新引入增強了ISC的有絲分裂活性，它們通過增加Janus激酶(Janus-family tyrosine kinase，JAK)和Jun N-末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)的活性來調節上皮細胞更新的基礎水平[22]。

　　2.3、 促進卵子的發生

　　腸道共生菌對果蠅生殖系統也有影響。Elgart等[23]研究了醋酸桿菌對果蠅成蟲生理的作用，揭示了這種細菌能促進卵子的發生。但這一結果與以往的研究有所不同，之前并沒有發現腸道共生菌對宿主生殖能力有任何增強作用[18]。不一致的原因可能是由于不同的實驗環境造成的，這些實驗環境是基于不同的細菌群落和營養介質的使用，而這些細菌群落和營養介質反過來又影響共生菌和宿主的生理活動。腸道共生菌對果蠅生殖系統的作用，有待進一步驗證。

　　3 、腸道共生菌影響果蠅營養與代謝

　　腸道共生菌在果蠅營養中起著關鍵作用,這些共生菌以多種方式參與機體的營養獲取和分配。它們可以消耗吸收的營養物質或向宿主補充營養物質；可以通過調節宿主的營養傳感信號通路來改變宿主的營養分配模式，在營養不良的情況下改善果蠅的營養獲取；還可以通過共生菌間的相互作用提高共生菌群落的生產力，改變宿主可用的營養物質。

　　3.1 、影響果蠅對營養的需求和代謝反應

　　果蠅是研究腸道共生菌群對宿主營養和代謝影響的優良模型，迄今為止的研究主要集中在三類營養素上：維生素B、能量儲存分子(尤其是脂類)和蛋白質營養。腸道共生菌群能減少果蠅對飲食中B族維生素的需求，特別是硫胺素(維生素B1)和葉酸(維生素B9)。在動物體內，硫胺素是能量代謝和正常細胞功能所必需的，在低硫胺素環境中，黑腹果蠅中的甲醛醋酸桿菌具有向宿主提供硫胺素的功能[24]。雖然硫胺素濃度和共生菌群的相互作用并不影響成年果蠅的壽命，對產卵量也沒有影響，但硫胺素的有效性對后代的發育有很大的影響，因為無菌后代不能在無硫胺素的飲食中發育，只有當甲醛醋酸桿菌存在或重新添加時，后代才能存活下來，這表明甲醛醋酸桿菌負責硫胺素的供應，能夠挽救在不含硫胺素食物中生長的幼蟲的發育。此外，黑腹果蠅可能含有未知的細菌共生體，當食物中葉酸稀缺時，這些共生體為宿主提供必需的葉酸，使果蠅保持生長和發育[25]。腸道共生菌群還能影響果蠅的能量儲存。與相同飲食飼養的傳統果蠅相比，無菌果蠅的脂質和糖原水平都有所提高[26]。腸道微生物群中的各種細菌，包括共生菌和酵母菌，還能促進果蠅的蛋白質營養，尤其是在雌性果蠅和低蛋白飲食中。在營養不良期間，共生菌通常作為富含蛋白質的食物來增強宿主蛋白質營養，調節宿主的生命活動，為寄主提供獲得必需營養素的途徑[27]。果蠅體內的腸道共生菌群還能在營養缺乏的食物中發揮作用，使它們能夠利用低營養或不平衡的飲食，減少對飲食中維生素B的需求，促進蛋白質營養，并抑制能量的儲存[28]。

　　3.2、 促進營養缺乏時幼年果蠅的生長和發育

　　營養與腸道共生菌群的相互作用決定了幼年期的生長軌跡，營養缺乏會導致發育遲緩，而不成熟的腸道共生菌群與幼年期營養不良有關。在果蠅生命周期的幼年階段，幼蟲不斷地進食并增加體重約200倍，直到進入變態階段[29]。然而，幼蟲生長的速度和持續時間可以被營養環境和宿主相關的共生菌所改變[30]。在營養不良的條件下生長的無菌幼蟲出現發育延遲的現象，與單一細菌株的結合可以加速果蠅的發育速度，在營養缺乏的情況下，這些細菌的生長促進作用是顯著的[31]。許多腸道共生菌已被證明對宿主健康具有物種或菌株特異性影響，醋酸桿菌和植物乳桿菌以其獨特的方式緩解了環境中的營養限制，以加速宿主在缺乏必需營養的飲食中的生長和成熟。其中，醋酸桿菌通過胰島素樣生長因子信號調節生長速率和最終體型[19]；植物乳桿菌能有效地定殖于幼蟲的整個生態位，通過雷帕霉素靶標(target of rapamycin，TOR)信號通路提高幼蟲生長速度和縮短生長期來促進營養缺乏時幼蟲的生長和成熟[32]。果蠅的營養信號傳感通路，尤其是胰島素信號通路和TOR信號通路對共生菌群比較敏感。

　　3.3 、共生菌的相互作用影響宿主營養與代謝

　　雖然在特定情況下，單一細菌可以被確定為影響宿主的唯一因素，但在大多數情況下，腸道共生菌間存在相互作用，它們是作為一個群體而不是作為孤立的個體作用于宿主的。在動物腸道菌群中，共生菌間代謝產物的交叉攝食可以促進定殖并影響宿主生理[33,34,35]。果蠅腸道共生菌之間也存在互惠作用，且對宿主營養與代謝有影響[26,36]。果蠅的典型微生物群是至少具有兩種互補代謝類型的微生物群，即一級糖解酵母菌(酵母菌和乳酸桿菌)和二級乙酰氧化菌(乙酰菌和其他醋酸桿菌等酸性細菌)，后者能利用前者的產物[37]。通過體外共培養發現，醋酸桿菌能夠利用短乳桿菌的多種發酵產物，比如，利用糖異生作用吸收乳酸桿菌發酵產物作為體內碳源。與只有醋酸桿菌的果蠅相比，醋酸桿菌和短乳桿菌之間的互利共生顯著降低了共培養果蠅的甘油三酯水平，這兩種微生物消耗更多葡萄糖，從而降低宿主的可用濃度[37]。組合實驗設計表明，3~5種微生物組之間的高階相互作用還能影響果蠅的生活史策略[38]，共生體與病原菌之間的相互作用也能影響宿主的健康[39]。

　　4 、腸道共生菌影響果蠅行為反應

　　腸道共生菌對果蠅的行為反應方面有多種影響。在偏好行為上，腸道共生菌參與了果蠅適宜的取食和產卵地點的確定，某些微生物組揮發物對果蠅具有引誘作用；在交配行為上，某些腸道共生菌可以改變果蠅的交配模式；在運動行為上，腸道共生菌可以調節果蠅的運動活躍度，無菌果蠅的運動行為異常活躍。

　　4.1、 影響果蠅的營養偏好

　　Qiao等[40]研究表明，腸道共生菌參與了果蠅適宜的取食和產卵地點的確定。他們發現釀酒酵母和植物乳桿菌的揮發性物質對成蟲和幼蟲都有引誘作用，但果蠅對蘋果酸醋酸桿菌卻有排斥作用，表明這些偏好行為與嗅覺機制有關。此外，將果蠅幼蟲暴露于所有三種微生物中可促進果蠅的發育，而在產卵試驗中，僅暴露于釀酒酵母和蘋果酸乙酰桿菌可促進卵巢的發育并增加卵子數量。Venu等[41]也發現腸道共生菌群能介導社會吸引力，微生物組揮發物作為公共提示信息，將果蠅引向潛在的優勢取食點。他們發現無菌幼蟲所食用的無菌食品對幼蟲和成蟲都沒有吸引力，但它們都表現出了對含有完整共生菌群的幼蟲所食用的標準食品的興趣。因此，果蠅表現出對有益細菌的偏好，但這些偏好取決于宿主共生菌的歷史和特性，腸道共生菌群的成員也會影響果蠅的營養偏好，并在覓食過程中推動行為權衡，因為果蠅必須同時適應共生菌的獲取和營養平衡[42]。

　　4.2 、影響果蠅的交配模式

　　果蠅腸道共生菌群對交配模式有影響，盡管這一結論存在爭議。Sharon等[43,44]研究發現，腸道共生菌在果蠅的交配中起著重要作用，果蠅在不同的飲食條件下表現出不同的交配偏好，這種偏好在成年果蠅抗生素治療后被廢除，并通過細菌替換實驗重建，特別是通過添加植物乳桿菌。Najarro等[45]也用不同品系的果蠅重復了上述實驗，報道了飲食引起的同系交配偏好。但最近Leftwich等[46]的研究卻和上述結果不一致，他們發現果蠅沒有通過飲食或腸道共生菌群進行配型交配，抗生素處理也沒有改變隨機交配的模式，植物乳桿菌添加回無菌果蠅后，交配模式仍然是隨機的，表明腸道共生菌在推動該物種生殖隔離和進化方面沒有普遍作用。因此，共生菌在驅動生殖隔離中所起的作用是一個未解之謎，仍需進一步研究。

　　4.3 、調節果蠅的運動行為

　　腸道是暴露于影響宿主生理環境信號的主要通道，通過神經元和體液途徑與大腦相連，腸道微生物調節神經系統的發育和功能特征[47]。有趣的是，腸道共生菌還能影響果蠅的運動行為。最近，Schretter等[48]發現了一種腸道細菌可以調節黑腹果蠅的運動行為，這種影響是由糖的水平和產生分子章魚胺的神經元的活動介導的。他們比較了攜帶天然腸道共生菌群的果蠅和經過腸道細菌清除處理的果蠅的行走活動，觀察到無菌狀態或抗生素治療導致果蠅的運動行為異常活躍，這些極度活躍的果蠅比其他果蠅走得更快、更久，但它們的日常活動和睡眠節律沒有受到干擾。這種情況可以通過特定細菌的單一定殖得到挽救，其中包括短乳桿菌。

　　5、 腸道共生菌影響果蠅壽命

　　越來越多的證據表明腸道共生菌直接或間接地影響宿主的壽命，并在不同的動物模型上得到了驗證。例如，在無菌培養條件下，線蟲的壽命增加了2倍[49]；用幼魚的糞便進行移植處理，可提高老齡鳉魚的壽命[50]。與這些動物模型研究相似，研究表明腸道共生菌對果蠅的壽命也有影響。然而，它對果蠅壽命的影響卻不盡相同。

　　Brummel等[51]觀察到經卵漂白或抗生素處理后的果蠅，在成年后的第1周，即使食物攝入量沒有改變，細菌的存在也能延長壽命，在生命后期，細菌的存在會縮短壽命。相比之下，Ren等[10]發現無菌條件下果蠅的壽命沒有發生改變，而Tefit等[52]和Obata等[53]發現，共生菌的缺失延長了果蠅的壽命。為了解釋這些不一致的現象，后來Lee等[13]使用高度精細的控制方法產生了無菌果蠅，并觀察到在無有害副作用的情況下消除共生菌可延長宿主壽命，還發現共生菌的豐度可能是影響宿主壽命的一個關鍵因素，與年齡相關的細菌負荷的增加顯著縮短了宿主的壽命，并且細菌負荷的變化比與年齡相關的細菌組成的變化具有更為關鍵的影響。此外，菌群多樣性的增加與細菌負荷的增加有關，從而導致壽命縮短[38]。不同研究者所報道的腸道共生菌對宿主壽命不一致的影響可能是由于不同實驗室的果蠅共生菌種類不同，也可能是消除共生菌的方法不同而導致的。

　　另外，微生物對果蠅壽命的貢獻似乎高度依賴于營養狀況，腸道相關微生物的存在對宿主的壽命是否有利，這取決于營養環境。腸道微生物在由蛋白質特異性營養不良等原因導致的營養失調中起著重要作用。在營養不足的情況下，伊薩酵母(Issatchenkia orientalis，一種從野外捕獲的果蠅中分離出來的真菌微生物)可以挽救果蠅的壽命，直接從營養不良的食物中提取氨基酸，并增強對果蠅的營養傳遞[54]。然而，在營養不良的飲食中延長果蠅壽命的微生物又可以縮短果蠅在營養豐富飲食中的壽命[55]。因此，微生物影響宿主壽命的機制可能在低營養或高營養飲食上有所不同。微生物對果蠅壽命的最終影響可能是它們對營養和免疫等過程的影響之和，這些參數將受到相互作用的環境因素的影響。由于果蠅的壽命受到諸多遺傳因素以及環境因素的影響，研究人員在腸道共生菌對壽命影響的研究上得出不一致的結果，縮短壽命、延長壽命、不改變壽命均有報道。因此，研究腸道共生菌對壽命的影響是個復雜的工程，需要考慮諸多因素的影響，并嚴格控制實驗條件。

　　隨著全球老齡化的加劇，抗衰老和延長健康壽命已經成為老年醫學研究的重要組成部分，大量的研究投入到了尋找抗衰老藥物中。我們實驗室在這方面也開展了大量研究，發現2,5-二甲基塞來昔布，二氫楊梅素等能有效延長果蠅壽命，它們誘導的延壽機制之一是減緩腸道屏障功能障礙，改善腸道完整性，同時還顯著減少了老年果蠅腸道菌群的數量，結果表明在藥物抗衰老中腸道共生菌在其中扮演著重要角色[56,57]。二甲雙胍是一種抗衰老和改善健康狀況的雙胍類藥物，最近研究表明，二甲雙胍的部分治療作用與腸道菌群的變化有關[58,59,60,61]。另外，雷帕霉素可以延長不同物種的壽命，并延緩哺乳動物中與年齡有關的疾病的發生。據報道，雷帕霉素治療會改變果蠅和小鼠腸道的菌群的數量與結構[62,63,64]。雖然藥物的療效與腸道菌群間的關系尚存在爭議，但是以上結果給了我們啟示，即腸道菌群可能在藥物抗衰老治療中發揮一定作用。

　　6 、腸道共生菌影響果蠅免疫與疾病

　　近幾十年里，果蠅已被廣泛用于破譯宿主微生物在先天免疫和致病性關聯方面的相互作用機制，腸道共生菌直接影響宿主免疫功能和腸道穩態的觀點已得到廣泛認可。除此之外，腸道共生菌還與大腦的免疫功能有關，從而影響精神健康。

　　6.1、 影響果蠅的免疫功能

　　為了適應腸道中這些高度多樣化的微生物種群，宿主通過平衡對潛在致病性外來細菌的有效免疫反應和對原生細菌的免疫耐受性來實現腸道微生物的內穩態[65]。腸道共生菌群對果蠅免疫功能有重要影響。果蠅的免疫系統包括一種體液反應，其特征是釋放抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氯(reactive chlorine species，RCS)，以及一種細胞反應，包括吞噬細胞和無脊椎動物特有的黑色素反應，以抵抗細菌的侵入[66]。這些免疫途徑是在有益微生物和致病微生物的共同作用下產生的，最初始和最迅速誘導的宿主反應之一是ROS和RCS的產生。細胞內ROS水平與衰老有關，而共生或病原微生物誘導ROS的生成，作為一種防御反應，已被認為會影響宿主壽命[67]。在整個動物界，AMPs是由腸道產生的，以控制感染。事實上，ROS和AMPs是互補的，因為AMPs對控制ROS耐藥菌至關重要[68]。腸道共生菌群是果蠅晶體細胞的重要調節因子，果蠅晶體細胞是一類免疫細胞，在病原體包裹和傷口愈合過程中介導黑色素合成[69]。腸上皮細胞中生長因子Pvf2的表達通過腸道內共生菌誘導免疫缺陷信號通路而增強，這種相互作用在果蠅腸道抗病毒免疫的激活中起著必要的作用[70]。此外，沒有共生菌的果蠅幼蟲比野生型幼蟲更容易感染白色念珠菌，這表明共生菌在宿主防御中起著重要作用[71]。

　　6.2 、影響腸道功能與穩態

　　盡管一些腸道共生菌群通常有益于宿主生理學，但一個或多個正常菌種的過度生長會導致腸道功能障礙和疾病，在這種情況下，其他腸道共生菌群也會致病。微生物群的這種異常與許多疾病有關，包括炎癥性腸病，炎癥性腸病由寄居微生物與腸道免疫系統相互作用的改變引起的[72]。成功的腸道微生物穩態被認為是不同微生物和腸道免疫之間微妙的相互作用的結果。Lee等[73]研究發現，細菌衍生的尿嘧啶在果蠅腸道中作為依賴雙氧化酶的ROS產生的配體，一些病理生物，即具有條件致病特性的本地細菌，釋放尿嘧啶會慢性激活十二指腸依賴性腸道免疫，導致病理學上類似的炎癥性腸道疾病。與致病菌相比，共生體中不存在尿嘧啶的產生，從而可以在沒有雙氧化酶激活的情況下和諧地定殖。這些結果表明，主要腸道共生菌缺乏尿嘧啶的特性是非常有益的，使腸道能夠在沒有免疫激活的情況下容納有益的微生物。

　　腸道共生菌群的組成變化與老年期的衰老和虛弱有關。腸道共生菌的組成和數量可以隨著年齡的增長而改變，這些變化與腸道屏障功能下降、非典型區域微生物的存在以及全身炎癥增加有關。在中年時出現腸屏障功能障礙的果蠅，其體內細菌負荷相比于年齡相仿的對照果蠅有所增加，不管年齡長短，腸屏障功能障礙都預示著個體果蠅即將死亡[74]。而無論在哪個年齡階段，果蠅腸屏障功能的喪失都與共生菌的變化密切相關。Clark等[16]的研究表明，腸道共生菌的存在會影響衰老期間腸道屏障衰竭的發生，且喂食老年果蠅勻漿與喂食幼年果蠅勻漿的果蠅相比，其壽命顯著縮短，腸屏障功能障礙發生率增加。事實上，腸道共生菌群的失調先于年齡相關的腸道屏障功能障礙的發生，所以在腸屏障功能障礙之前發生的共生菌組成的變化會導致腸道的排泄功能改變和免疫系統激活，甚至導致組織死亡。在脊椎動物(包括人類)中，年齡和腸道共生菌群之間也存在著密切的關系。我們研究發現，從長壽人群中移植腸道共生菌群的小鼠有更多有益的細菌和較低的與衰老有關的代謝產物，乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐度顯著增加，脂褐素和β-半乳糖苷酶的水平顯著降低[75]。這表明了長壽人群的腸道共生菌群在抗衰老和促進健康衰老方面有潛在用途。

　　6.3、 影響神經疾病

　　腸道共生菌群失調在功能上也與大腦的免疫功能失調有關，從而導致精神健康受損[76]。阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種常見的神經退行性疾病，主要的病理特征是細胞外淀粉樣斑塊和細胞內神經纖維纏結水平升高[77]。最近的研究表明，在AD患者和動物模型中，腸道共生菌群的組成和多樣性發生了改變，菌群失調和細菌感染可能與AD的病因有關[78,79,80,81]。在果蠅AD模型中，Wu等[82]研究發現，腸道細菌感染通過促進免疫血細胞向大腦的募集而加劇AD的進展，從而引發神經變性。Liu等[83]研究發現，乳酸菌喂養能逆轉黑腹果蠅AD模型的畸形眼結構和改善腸道微生物區系，表明乳酸菌在預防和減輕神經退行性疾病(如AD)的發病機制方面具有一定潛力。這些結果強調了腸道菌群的研究可能為開發AD的診斷生物標志物和治療靶點提供新的途徑，但腸道菌群與AD的關系仍待進一步的研究和驗證。

　　7 、結語和展望

　　腸道共生菌與果蠅個體之間相互作用的研究表明，腸道共生菌與其宿主有共生關系，是果蠅體內必不可少的微生物菌群，在宿主果蠅的生長發育、營養與代謝、行為反應、壽命以及免疫與疾病等方面發揮著重要作用。這些共生菌與宿主互利互惠，建立了雙贏的關系，對于維持體內平衡和促進機體健康具有重要意義。果蠅可以提供有價值的替代哺乳動物研究共生菌與宿主關系的模型，利于人們發現共生菌的功能，提高研究成本效益和動物福利效益。第一，果蠅是腸道共生菌研究的優良模型，擁有豐富的分子和遺傳學研究系統。用簡單、標準化的方法生產大量無菌果蠅和正常果蠅，從而促進實驗的可重復性。第二，果蠅的生命周期較短，平均2–3個月，維持成本低。在研究衰老過程中宿主與共生菌相互作用上具有獨特優勢，有助于更好地理解抗衰老干預措施是否受到共生菌群的影響，為深入了解衰老的生物學機制奠定基礎。第三，果蠅能減少用于共生菌研究的哺乳動物數量，并不涉及動物福利問題。同時，在藥物與共生菌相互作用的因果關系和機制研究上具有較大潛力，促進了藥物與共生菌相互作用的結果向人類疾病治療的快速轉化。

　　本文主要探討了果蠅腸道共生菌對宿主各方面的作用，但腸道共生菌領域關鍵問題之一是確定共生菌動態和宿主健康之間的因果關系，其中的重點不僅是共生菌群給宿主帶來哪些益處以及如何帶來益處，還包括宿主如何塑造有益的共生菌群。即使果蠅是研究宿主與共生菌群相互作用的優良模型，但果蠅與哺乳動物模型結合使用，結果可以相互驗證。例如，果蠅可以識別共生菌群對宿主表型的影響模式以及潛在的分子機制，哺乳動物模型可以評估果蠅的研究成果如何轉化并運用于哺乳動物系統。然而，在果蠅模型中，共生菌群在疾病治療和抗衰老干預中的相關性才剛剛開始探索。更好地理解疾病治療和抗衰老干預措施是否受共生菌群的影響，對于評估這些干預措施是否能有效促進人類身體健康至關重要。總之，共生菌群與宿主間的相互作用是極其復雜的，仍需要進一步探索。

　　（本文責編：李磊）

　　參考文獻

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